Los grupos de investigación del “Marcus Center for Cellular Cures y del Duke Center for Autism and Brain Development” dirigidos por los Dres. Joanne Kurtzberg y Geraldine Dawson han estado estudiando si las infusiones intravenosas de sangre del cordón umbilical pueden mejorar los síntomas del autismo en los niños pequeños. Realizaron un estudio inicial (estudio Duke ABC), publicado en Stem Cells Translational Medicine, para 25 niños, de 2 a 6 años, que demostró que las infusiones autólogas de sangre de cordón eran seguras y que aproximadamente el 70% de los niños mejoraron en uno o más síntoma central del autismo. Estas mejoras se correlacionaron con cambios en el seguimiento ocular y exploraciones cerebrales de EEG y MRI en los niños que respondieron. Es importante destacar que los niños con un CI no verbal (NVIQ)> 70 tuvieron cambios más sólidos que los niños con un CI más bajo. Sobre la base de este estudio, se diseñó un segundo ensayo clínico, el estudio Duke ACT, para confirmar estos hallazgos en un estudio aleatorizado. El diseño y los resultados de este estudio, que se publicó recientemente en el Journal of Pediatrics, se analizan a continuación. Antecedentes: el estudio Duke ACT fue un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, prospectivo y cruzado que evaluó si las infusiones de sangre del cordón umbilical mejorarían los síntomas centrales del autismo en 180 niños afectados. Los niños eran elegibles si tenían entre 2 y 7 años de edad, con un diagnóstico confirmado de TEA, sin una causa genética conocida de TEA, de habla inglesa y sin otras enfermedades de confusión. Los niños tenían que ser evaluados y negativos para Fragile-X y tenían que tener una micromatriz cromosómica negativa. Según los resultados del estudio Duke ABC, que mostró que los niños con un coeficiente intelectual no verbal> 70 tuvieron la mayor mejoría después de una infusión de sangre autóloga del cordón, los niños fueron evaluados de forma remota para determinar la función cognitiva y se intentó incluir solo a los niños con coeficiente intelectual no verbal. > 70. Sin embargo, a los niños que habían viajado a Duke no se les negaba la participación si su prueba de CI en el lugar revelaba un resultado más bajo que la prueba de CI remota. El estudio se modeló para inscribir a 180 niños con la expectativa de que un mínimo de 143 cumpliría con los criterios de NVIQ> 70, pero como consecuencia de una detección remota de CI inexacta, solo 101 niños cumplieron con este criterio, lo que afecta los resultados a continuación.
Diseño del estudio: El estudio reclutó a 180 sujetos divididos entre los brazos de tratamiento y placebo. Los niños recibieron sangre de cordón autóloga si tenían una unidad de calificación que contenía un mínimo de 25 millones de células por kg de peso del niño, según el recuento previo a la criopreservación. Los niños que carecían de una unidad de sangre de cordón autóloga recibieron una unidad de sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados compatible con> 4/6 HLA obtenida del Carolinas Cord Blood Bank, un banco público de sangre de cordón con licencia de la FDA en Duke. Tanto la unidad de sangre del cordón umbilical autóloga como la del donante debían contener una dosis mínima de 25 millones de células por kg. Los niños fueron estratificados por edad y coeficiente intelectual no verbal. Se asignó a noventa niños cada uno a los brazos autólogo y alogénico. Cada brazo fue aleatorizado individualmente 2: 1 para tratamiento versus placebo. Por lo tanto, 120 niños recibieron sangre de cordón (60 autólogas y 60 alogénicas) y 60 niños recibieron placebo para su primera infusión. Se analizó la respuesta de los niños a los 6 meses después de su primera infusión. Los niños pasaron a los 6 meses a una segunda infusión. Los niños que recibieron sangre del cordón umbilical para su primera infusión recibieron placebo para su segunda infusión. Los niños que recibieron placebo para su primera infusión recibieron sangre del cordón umbilical para su segunda infusión. El tipo de infusión administrada al inicio y a los 6 meses fue cegado para que nadie que interactuara con los niños o los probara supiera qué infusión se administró en cada momento. El criterio de valoración principal del estudio fue buscar un cambio en la puntuación media en la escala de socialización (VABS-3) a los 6 meses después del tratamiento. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron cualquier cambio en la media de la puntuación de la escala de comunicación VABS-3, la escala Clinical Global Impression -Improvement, la prueba de vocabulario expresivo de imágenes de una palabra y el Inventario de comportamiento PDD. Los puntos finales exploratorios incluyeron cambios en la conectividad total del cerebro en MRI, EEG y Eye tracking. Tratamiento: Todos los niños fueron tratados de forma ambulatoria. Cada infusión consistía en un líquido rosa que contenía el crioconservante DMSO, que provoca un olor extraño en el aliento durante varias horas después de la infusión. La unidad de sangre de cordón se descongeló el día de la infusión, se lavó y se reconstituyó en dextrano / albúmina en un volumen de 1,25 ml por kg para infusión. Los niños fueron premedicados con una dosis única (0,5 mg por kg cada uno) de Benadryl IV y solumedrol 30-60 minutos antes de la infusión de sangre del cordón umbilical o placebo. Se infundió sangre del cordón umbilical o el placebo durante 15 minutos, seguido de una infusión de 1 hora de líquidos intravenosos estándar. El placebo consistió en TC199 + DMSO al 1%.
Resultados de seguridad: No se observaron eventos adversos graves (AAG) significativos durante el estudio. Se produjeron reacciones leves a la infusión que consistieron en urticaria, tos o sibilancias en 4/61 niños en el grupo de placebo, 2/56 niños en el grupo de sangre de cordón autólogo y 3/63 niños en el grupo de sangre de cordón alogénico. Ninguno fue grave y todos se resolvieron con tratamiento adicional con Benadryl, albuterol y / o una segunda dosis de solumedrol. Muchos padres informaron ansiedad leve y transitoria u otros síntomas psiquiátricos en sus hijos después de la infusión (27/61 placebo, 22/56 autólogos, 30/63 alogénicos) pero estos no difirieron entre los grupos.
Resultados de eficacia: según las reglas de los ensayos clínicos, el criterio de valoración principal debe analizarse independientemente de si el diseño del estudio fue exitoso o no. El análisis de toda la población del estudio para Duke ACT no mostró un beneficio de la sangre del cordón umbilical sobre el placebo en la escala de socialización VABS-3, que fue el criterio de valoración principal del estudio. Sin embargo, este análisis fue defectuoso porque solo 101 de los 180 niños inscritos en el estudio tenían un NVIQ> 70, mientras que el número mínimo de sujetos necesarios para este análisis fue de 143 niños con NVIQ> 70. Además, las fuertes mejoras observadas en los niños del grupo de placebo, donde los niños recibieron primero una infusión de placebo seguida de una infusión de sangre del cordón umbilical 6 meses después, también comprometieron el análisis del estudio y la posterior interpretación de los resultados. El estudio mostró mejoras significativas en el grupo sanguíneo del cordón umbilical para el subconjunto de niños en el estudio que tenían entre 4 y 7 años de edad y no tenían discapacidad intelectual (NVIQ> 70). Se observaron mejoras en la comunicación (Escala de comunicación VABS-3), la atención (seguimiento ocular) y una mayor potencia de EEG alfa y beta. En la mayoría de las medidas, no se identificaron ventajas de la sangre de cordón alogénica o autóloga. Pero en la escala Clinical Global Impression-Improvement, solo los niños que recibieron sangre de cordón alogénica mostraron una mejoría, en comparación con el placebo (este gráfico está en la publicación). Es muy importante señalar que los niños que recibieron sangre de cordón alogénica recibieron una dosis total más alta de células en comparación con los niños que recibieron sangre de cordón autóloga. Por lo tanto, no fue posible saber si esta «ventaja» de la sangre de cordón alogénica se debió al aumento de la dosis oa la fuente de células del donante.
Se aprendieron tres lecciones de este estudio: (1) El efecto placebo fue mayor de lo previsto en los resultados informados por los padres (VABS-3). (2) La medición remota del coeficiente intelectual no es una pantalla confiable, especialmente para niños menores de 4 años. (3) Fue un desafío medir la respuesta en niños con bajo funcionamiento con las herramientas disponibles actualmente. En consecuencia, estas observaciones se aplicarán al diseño de ensayos futuros y en curso. Específicamente, en el futuro, restringiremos la elegibilidad a niños de 4 a 7 años con un coeficiente intelectual de escala completa> 70.
En conclusión, el estudio Duke ACT tiene resultados alentadores para el subgrupo de niños de 4 a 7 años con NVIQ> 70, donde se observaron mejoras significativas en la comunicación, el seguimiento ocular y los escáneres cerebrales EEG. Este estudio fue financiado por la Fundación Marcus. El estudio cubrió todos los costos asociados con las pruebas, la obtención de sangre del cordón y la preparación de las infusiones. Las familias recibieron un estipendio para viajar por cada visita de estudio. Duke abrió recientemente un ensayo clínico cruzado, aleatorizado, controlado con placebo de fase 2 que prueba las células estromales mesenquimales (MSC) del tejido del cordón humano para tratar el trastorno del espectro autista. El estudio fue diseñado en base a las lecciones aprendidas de Duke ACT. Inscribirá a 164 niños, de entre 4 y 8 años, con un coeficiente intelectual no verbal> 70. Se planean estudios futuros para evaluar también a esta población de niños con infusiones de sangre de cordón.
Para obtener más información sobre los bancos de sangre del cordón umbilical, visite la Guía para padres de la Fundación de sangre del cordón umbilical en https://parentsguidecordblood.org/en/news/results-duke-act-study-cord-blood-autism-inside-scoop-dr-kurtzberg
Fecha: Julio 2020