A menudo considerada como una consecuencia casi inevitable del envejecimiento, la pérdida auditiva afecta a una amplia gama de personas. De hecho, aproximadamente el 15 % de los adultos estadounidenses (37,5 millones) mayores de 18 años reportan algún problema auditivo. La pérdida de audición no solo frustra las actividades diarias normales; puede afectar las interacciones sociales y está relacionado con la depresión, el deterioro de la función cognitiva y un mayor riesgo de demencia. Afortunadamente, la investigación realizada inicialmente en el Instituto de Células Madre de Harvard ahora es la base de un nuevo enfoque para restaurar potencialmente la audición de las personas con pérdida auditiva neurosensorial, una condición que puede ser causada por la edad, el ruido, los virus u otros eventos.
Para Jeff Karp, PhD, miembro principal de la facultad del Instituto de Células Madre de Harvard, encontrar una solución para la pérdida auditiva y otras afecciones médicas a través de la medicina regenerativa basada en células madre ha sido uno de los objetivos de su laboratorio durante varios años. En uno de sus mayores esfuerzos, Karp es pionero en un programa de moléculas pequeñas diseñado para estimular las células progenitoras en el oído interno para que crezcan las células ciliadas responsables de la audición. Karp colabora estrechamente con Robert Langer, ScD del MIT, en esta investigación.
“Queríamos simplificar radicalmente el modo principal de la terapia con células madre, que ha implicado extraer células del cuerpo, manipularlas y volver a colocarlas en el cuerpo”, dice Karp. Su idea era apuntar directamente a las células madre y las células progenitoras (células que eventualmente se convierten en otros tipos de células) mediante la administración de combinaciones de pequeñas moléculas directamente en el área afectada. «Si pudiéramos obtener estas combinaciones de moléculas en el cuerpo en sitios muy específicos, podríamos manipular y controlar las células madre y las células progenitoras hasta cierto punto y activar los procesos regenerativos».
Comenzando en el intestino
El concepto surgió de la investigación de Karp sobre el revestimiento del intestino, que se regenera cada cinco a siete días. Su equipo observó que las células madre del revestimiento intestinal portan un receptor llamado LGR5 en sus superficies. Después de estudiar el microambiente y las señales importantes que estimulan la división de las células madre intestinales, se centraron en vías específicas con pequeñas moléculas para controlar la división de las células madre y mantenerlas. Con esa información entendida, el equipo buscó otros sistemas biológicos con abundancia de LGR5 en sus superficies celulares.
“Un claro ejemplo fueron las células progenitoras del oído interno”, recuerda Karp. “Estábamos entusiasmados con esto porque el 90 % de la pérdida auditiva tiene que ver con la muerte de las células ciliadas”. Inmediatamente se puso a trabajar para ver si las moléculas descubiertas en sus estudios del intestino podían promover la proliferación de células progenitoras del oído interno, hacer crecer nuevas células ciliadas y esencialmente regenerar la audición.
Mientras que las células madre del intestino se dividen constantemente, los progenitores del oído interno de los mamíferos no se dividen después del nacimiento. «Por alguna razón, en mamíferos como los humanos, los frenos acababan de ser puestos en marcha», dijo Karp. En 2015, su equipo probó las moléculas de los estudios intestinales para ver si podían proliferar y mantener el «tronco» en las células progenitoras LGR5 del oído interno. “Nunca olvidaré esto”, recuerda Karp. «Cuando vi las imágenes, dije: ‘Creo que tenemos un gran avance aquí’ debido a las hermosas imágenes de estas células progenitoras que se dividieron y formaron nuevas células ciliadas».
Cada experimento que realizó el equipo demostró que estas células parecían tener muchas características distintivas de las células ciliadas sensoriales.
Pasando a Estudios Clínicos
Al darse cuenta de que su tecnología necesitaba llegar rápidamente a los pacientes, Karp se asoció con Chris Loose, un ex colega del laboratorio de Langer, y David Lucchino para cofundar una empresa comercial llamada Frequency Therapeutics para adoptar el enfoque de la clínica.
El principal candidato a fármaco de la compañia Frequency, FX-322, ha completado cinco estudios clínicos en un total de unos 200 pacientes. “En realidad es una combinación de dos medicamentos”, dijo Loose, director científico de Frequency. “Parte del avance clave de Jeff es que necesita impulsar algunos de los genes clave para activar estos progenitores, pero también necesita algo que pueda actuar simultáneamente como un agente epigenético para abrir objetivos. Esta combinación de abrir objetivos y empujar los objetivos correctos simultáneamente mejoró el efecto”.
Los resultados de los ensayos hasta la fecha revelan que las mejoras en la audición se observaron predominantemente en dos tipos de pérdida auditiva, incluida la pérdida auditiva neurosensorial de inicio repentino o inducida por ruido.
“Los ensayos muestran mejoras realmente sorprendentes en la percepción del habla, la capacidad de comprender el habla y reconocer palabras, que es lo más importante para un paciente”, dijo Loose. “Eso es lo que importa en el hogar, la escuela y profesionalmente”.
Las mejoras se pueden ver tan pronto como 90 días después del tratamiento y algunas personas mantienen los resultados durante dos años o más. Frequency completó recientemente la inscripción de un estudio de fase 2 de 142 pacientes en más de dos docenas de sitios en los EE. UU., con datos previstos para el primer trimestre de 2023.
«Parte de los aspectos emocionantes de la ciencia regenerativa es que modifica la enfermedad», dijo Loose. Cuando una célula progenitora se activa y produce una nueva célula ciliada, las personas pueden portar esa célula durante décadas, posiblemente durante toda su vida. “Y no hay cambios genéticos; los medicamentos simplemente activan los genes naturales que ya estaban activos en las células nativas”.
Frequency ahora utiliza un enfoque similar para desarrollar un tratamiento para la remielinización en la esclerosis múltiple (EM), donde el sistema inmunitario ataca la mielina en el cerebro y el sistema nervioso central, que es esencial para la función nerviosa y la supervivencia.
Mientras tanto, Karp continúa trabajando en otros proyectos de medicina regenerativa en su laboratorio. Sólo en el último año ha iniciado un programa que involucra moléculas pequeñas para enfermedades oculares y de la visión. “Es muy exploratorio en este momento, pero estamos tomando ese proceso que usamos en el intestino estudiando las vías de señalización y viendo si podemos encontrar moléculas que repliquen y controlen la biología de las células madre y las células progenitoras en el ojo”, dijo.
Karp también es Presidente Distinguido de Anestesiología Clínica, Medicina Perioperatoria y del Dolor en el Brigham and Women’s Hospital, Profesor de Anestesia en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, y miembro afiliado de la facultad en el Instituto Broad y en la División de Ciencias de la Salud y tecnología.
Autor: Alice McCarthy
Fuente: https://hsci-harvard-edu.translate.goog/news/restoring-hearing-loss-through-regenerative-medicine?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=es&_x_tr_hl=es&_x_tr_pto=sc
Fecha: 20 de diciembre de 2022