Para leucemias, linfomas y otros tipos de cáncer de la sangre difíciles de tratar, el trasplante de células madre es el tratamiento de referencia. El procedimiento consiste en reemplazar las células madre productoras de sangre del propio paciente con células madre de un donante y, en el proceso, erradicar las células cancerosas en la sangre, los ganglios linfáticos y la médula ósea.
Pero muchos pacientes con cánceres de sangre tan mortales son demasiado frágiles para someterse a trasplantes de células madre. Esto se debe a que las células madre de un paciente primero deben destruirse mediante quimioterapia intensiva y, a veces, radiación corporal total antes de que se infundan las células madre de un donante. Este llamado régimen de acondicionamiento deja espacio para las células madre del donante entrantes, ayuda a eliminar las células cancerosas que quedan en el cuerpo y agota el sistema inmunitario del paciente para que no pueda atacar las células madre del donante. Sin embargo, las toxicidades y la supresión del sistema inmunitario causadas por los regímenes de acondicionamiento ponen a los pacientes en alto riesgo de infecciones, daño a los órganos y otros efectos secundarios potencialmente mortales.
Ahora, al estudiar ratones, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han desarrollado un método de trasplante de células madre que no requiere radiación ni quimioterapia. En cambio, la estrategia adopta un enfoque inmunoterapéutico, que combina la eliminación dirigida de células madre formadoras de sangre en la médula ósea con medicamentos inmunomoduladores para evitar que el sistema inmunitario rechace las nuevas células madre del donante. Con la nueva técnica, los ratones se sometieron con éxito a trasplantes de células madre de ratones no relacionados sin evidencia de recuentos de células sanguíneas peligrosamente bajos que son un sello distintivo del procedimiento tradicional. Los datos también sugirieron que tales trasplantes de células madre pueden ser efectivos contra la leucemia.
El estudio, disponible en línea en el Journal of Clinical Investigation, abre la puerta a un trasplante de células madre más seguro, lo que significa que más pacientes con varios tipos de cánceres de la sangre podrían recibir esta terapia potencialmente curativa, y podría considerarse como un tratamiento para otras enfermedades, como como anemia de células falciformes u otros trastornos genéticos, que son menos peligrosos para la vida.
«Poder hacer un trasplante de células madre sin tener que administrar radiación o quimioterapia sería transformador», dijo el autor principal y oncólogo médico John F. DiPersio, MD, PhD, profesor de medicina y cátedra Virginia E. & Sam J. Golman. jefe de la División de Oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. «Podría eliminar los recuentos de células sanguíneas peligrosamente bajos, las complicaciones hemorrágicas, el daño a los órganos y las infecciones. Tiene implicaciones particulares para realizar trasplantes de médula ósea o terapia génica para pacientes con enfermedades no cancerosas como la anemia de células falciformes, donde las toxicidades de la quimioterapia o Es importante evitar el condicionamiento asociado con la radiación. Tenemos más trabajo por hacer antes de que estemos listos para traducir estos hallazgos a las personas, pero los resultados de este estudio nos alientan».
Como una alternativa a la quimioterapia de dosis alta y la radiación de todo el cuerpo, DiPersio, quien también dirige el Centro de Inmunoterapia Genética y Celular, y sus colegas aprovecharon medicamentos que son tóxicos para las células y los unieron a anticuerpos que se dirigen a proteínas de superficie específicas que se expresan principalmente en las células madre de la médula ósea. Solo cuando estos conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) se unen a esas proteínas específicas, las células madre los internalizan, lo que conduce a la liberación de la carga útil del fármaco dentro de la célula y, en última instancia, a la muerte celular. Usando el derivado de la ricina, saporina, como carga útil del fármaco, los investigadores generaron dos ADC diferentes para atacar dos proteínas específicas que se encuentran en la superficie de las células madre sanguíneas, lo que minimiza el potencial de que causen daño a otros tipos de células.
Para evitar que el sistema inmunitario del receptor rechace las células del donante, los investigadores trataron a los ratones con compuestos inmunosupresores llamados inhibidores de Janus quinasa (JAK). En este estudio, los investigadores usaron principalmente baricitinib, que está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar la artritis reumatoide. Descubrieron que baricitinib impedía que las células inmunitarias del receptor, incluidas las células T y las células asesinas naturales, atacaran a las células madre del donante.
«Al combinar los conjugados de anticuerpo y fármaco con los inhibidores de JAK, pudimos lograr un trasplante exitoso entre dos cepas de ratones completamente no relacionadas», dijo el primer autor Stephen P. Persaud, MD, PhD, instructor en patología e inmunología. «Un trasplante exitoso a través de una barrera inmunológica tan estricta es prometedor para eventualmente poder aprovechar esta técnica para pacientes con leucemia».
Los investigadores también encontraron que la nueva técnica logró un equilibrio entre las células inmunitarias del donante que atacan a las células leucémicas (lo que se conoce como efecto injerto contra leucemia) en un modelo común de leucemia en ratones y no atacan los tejidos sanos del receptor, una condición peligrosa llamada Enfermedad de injerto contra huésped. Los ratones de este estudio no desarrollaron la enfermedad de injerto contra huésped porque los medicamentos inmunosupresores la previnieron, otra ventaja única y significativa de este enfoque, según los investigadores.
«Cuando se administran inhibidores de JAK desde el principio, existe evidencia de que previenen que la enfermedad de injerto contra huésped se desarrolle más adelante», dijo DiPersio, quien se desempeña como subdirector del Centro de Cáncer Siteman en el Hospital Barnes-Jewish y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. . «Además, a diferencia de un trasplante regular que usa radiación y quimioterapia como condicionamiento del trasplante, ninguno de los ratones desarrolló una reducción en sus recuentos sanguíneos, que es la principal complicación potencialmente mortal de los trasplantes de células madre tradicionales. La quimioterapia y la radiación destruyen todas las células viejas». a la vez. Con la nueva estrategia, las células viejas fueron reemplazadas lentamente por células del donante, por lo que nunca vimos ninguna caída en los recuentos de células sanguíneas en estos ratones. Los recuentos de células sanguíneas parecían normales todo el tiempo y, al final, pudimos ver que todas las células sanguíneas se originaron a partir de las nuevas células del donante».
Después de un período de tiempo, los investigadores descubrieron que podían reducir gradualmente los inhibidores de JAK y, una vez que las células madre del donante reemplazaban totalmente a las células originales, detenían la supresión inmunológica por completo.
«Hemos demostrado que podemos usar este régimen relativamente simple que es mínimamente tóxico para trasplantar células madre de donantes a través de barreras inmunológicas en ratones», dijo Persaud. «Necesitamos más investigación para ver si la misma estrategia será aplicable a los humanos. Estamos trabajando para optimizar la técnica en ratones, y luego probablemente la probaremos en otros modelos animales de leucemia antes de comenzar a planificar un ensayo clínico para investigar la estrategia en los pacientes».
En colaboración con la Oficina de Gestión Tecnológica de la Universidad de Washington, DiPersio y Persaud han presentado una solicitud de patente para la combinación de conjugados de anticuerpo y fármaco con inhibidores de JAK para el acondicionamiento de trasplantes.
Fuente: https://www-sciencedaily-com.translate.goog/releases/2021/11/211111154254.htm?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=es&_x_tr_hl=es&_x_tr_pto=sc
Fecha: 11 de noviembre de 2021