Los resultados provisionales de un ensayo clínico multicéntrico demuestran la secreción de insulina a partir de células injertadas en pacientes con diabetes tipo 1. La seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de los implantes, que consistían en células del endodermo pancreático derivadas de células madre pluripotentes (PSC) humanas, se probaron en 26 pacientes. Si bien la insulina secretada por los implantes no tuvo efectos clínicos en los pacientes, los datos son la primera evidencia reportada de secreción de insulina regulada por comidas por células madre diferenciadas en pacientes humanos. Los resultados aparecen el 2 de diciembre en las revistas Cell Stem Cell y Cell Reports Medicine .
«Se ha establecido un hito. La posibilidad de un suministro ilimitado de células productoras de insulina da esperanza a las personas que viven con diabetes tipo 1», dice Eelco de Koning del Centro Médico de la Universidad de Leiden, coautor de un comentario adjunto publicado en Cell. Célula madre . «A pesar de la ausencia de efectos clínicos relevantes, este estudio seguirá siendo un hito importante para el campo de las terapias de reemplazo de células derivadas de PSC humana, ya que es uno de los primeros en informar sobre la supervivencia y la funcionalidad de las células un año después del trasplante».
Aproximadamente 100 años después del descubrimiento de la hormona insulina, la diabetes tipo 1 sigue siendo un diagnóstico que altera la vida y, a veces, pone en peligro la vida. La enfermedad se caracteriza por la destrucción de las células beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans del páncreas, lo que conduce a altos niveles de glucosa en sangre.
El tratamiento con insulina reduce las concentraciones de glucosa pero no las normaliza por completo. Además, los sistemas modernos de administración de insulina pueden ser una carga para usar durante períodos prolongados, a veces funcionan mal y, a menudo, provocan complicaciones a largo plazo. Si bien la terapia de reemplazo de islotes podría ofrecer una cura porque restaura la secreción de insulina en el cuerpo, este procedimiento no se ha adoptado ampliamente porque los órganos de donantes son escasos. Estos desafíos subrayan la necesidad de un abundante suministro alternativo de células productoras de insulina.
El uso de PSC humanas ha hecho un progreso significativo para convertirse en una opción clínica viable para la producción masiva de células productoras de insulina. En 2006, los científicos de Novocell (ahora ViaCyte) informaron sobre un protocolo de múltiples etapas que dirige la diferenciación de células madre embrionarias humanas en células inmaduras del endodermo pancreático. Este protocolo paso a paso que manipula vías de señalización clave se basó en el desarrollo embrionario del páncreas. Los estudios de seguimiento demostraron que estas células del endodermo pancreático podían madurar aún más y volverse completamente funcionales cuando se implantaban en modelos animales. En base a estos resultados, se iniciaron ensayos clínicos utilizando estas células del endodermo pancreático.
Ahora, dos grupos informan sobre un ensayo clínico de fase I/II en el que se colocaron células del endodermo pancreático en dispositivos de macroencapsulación no inmunoprotectores («abiertos»), que permitieron la vascularización directa de las células, y se implantaron debajo de la piel en pacientes con diabetes tipo 1 diabetes. El uso de células comerciales de terceros en esta estrategia de reemplazo de islotes basada en células madre requería agentes inmunosupresores, que protegen contra el rechazo del injerto pero pueden causar efectos secundarios importantes, como cáncer e infecciones. Los participantes se sometieron a un régimen de tratamiento inmunosupresor que se usa comúnmente en los procedimientos de trasplante de islotes de donantes.
En Cell Stem Cell , Timothy Kieffer de la Universidad de Columbia Británica y sus colaboradores proporcionaron evidencia convincente de células secretoras de insulina funcionales después de la implantación. Las PEC-01, las células del endodermo pancreático candidatas a fármacos producidas por ViaCyte, sobrevivieron y maduraron hasta convertirse en células secretoras de insulina sensibles a la glucosa dentro de las 26 semanas posteriores a la implantación. Durante el seguimiento de hasta un año, los pacientes redujeron sus necesidades de insulina en un 20 % y pasaron un 13 % más de tiempo en el rango objetivo de glucosa en sangre. En general, los implantes fueron bien tolerados sin eventos adversos graves relacionados con el injerto.
«Por primera vez, proporcionamos evidencia de que las PEC-01 derivadas de células madre pueden madurar en células ? maduras productoras de insulina y sensibles a la glucosa in vivo en pacientes con diabetes tipo 1», dice Kieffer. «Estos primeros hallazgos respaldan futuras inversiones e investigaciones para optimizar las terapias celulares para la diabetes».
Sin embargo, dos pacientes experimentaron eventos adversos graves asociados con el protocolo de inmunosupresión. Además, no hubo un grupo de control y las intervenciones no fueron cegadas, lo que limitó las conclusiones causales, y los resultados fueron muy variables entre el pequeño número de participantes. Además, es necesario realizar más estudios para determinar la dosis de células del endodermo pancreático necesarias para lograr beneficios clínicamente relevantes para los pacientes.
En Cell Reports Medicine , Howard Foyt de ViaCyte y sus colaboradores informaron el injerto y la expresión de insulina en el 63 % de los dispositivos explantados de sujetos de prueba en períodos de tiempo que oscilan entre 3 y 12 meses después de la implantación. La acumulación progresiva de células secretoras de insulina funcionales se produjo durante un período de aproximadamente 6-9 meses desde el momento del implante.
La mayoría de los eventos adversos informados estaban relacionados con procedimientos quirúrgicos de implante o explante o con efectos secundarios inmunosupresores. A pesar de la potente inmunosupresión sistémica, los múltiples sitios de implantación quirúrgica y la presencia de materiales extraños, el riesgo de infección local fue extremadamente bajo, lo que sugiere que este enfoque es bien tolerado en sujetos que corren el riesgo de una mala respuesta de cicatrización. Los investigadores están trabajando actualmente en formas de promover la vascularización y la supervivencia del injerto.
«El presente estudio demuestra definitivamente por primera vez, según nuestro conocimiento, en un pequeño número de sujetos humanos con diabetes tipo 1, que las células progenitoras pancreáticas derivadas de PSC tienen la capacidad de sobrevivir, injertarse, diferenciarse y madurar en islotes humanos. cuando se implantan por vía subcutánea», dice Foyt.
Ambos informes mostraron que los injertos estaban vascularizados y que las células del dispositivo pueden sobrevivir hasta 59 semanas después de la implantación. Los análisis de los injertos revelaron que están presentes los principales tipos de células de los islotes, incluidas las células ?. Además, no hubo formación de tumores llamados teratomas. Sin embargo, la proporción de diferentes tipos de células endocrinas fue atípica en comparación con los islotes pancreáticos maduros, y el porcentaje total de células positivas para insulina en el dispositivo fue relativamente bajo.
En cuanto a la seguridad, la mayoría de los eventos adversos graves se asociaron con el uso de agentes inmunosupresores, lo que enfatiza el uso de por vida de estos medicamentos como un obstáculo importante para una implementación más amplia de este tipo de terapias de reemplazo celular. «Un posible escenario futuro ideal y soleado sería la amplia disponibilidad de una terapia de reemplazo de islotes basada en células madre segura y eficaz sin la necesidad de estos agentes inmunosupresores o procedimientos de trasplante invasivos y de alto riesgo», dice Françoise Carlotti del Centro Médico de la Universidad de Leiden. , coautor del comentario relacionado.
Según de Koning y Carlotti, quedan muchas preguntas por responder. Por ejemplo, los investigadores necesitan determinar la etapa de diferenciación en la que las células son más óptimas para el trasplante y el mejor sitio de trasplante. Tampoco está claro si la eficacia y la seguridad de las células se pueden mantener a lo largo del tiempo y si es posible eliminar la necesidad de una terapia inmunosupresora.
«Es probable que el camino clínico hacia la implementación generalizada de la terapia de reemplazo de islotes derivada de células madre para la diabetes tipo 1 sea largo y tortuoso. Hasta ese momento, el páncreas donado y el trasplante de islotes seguirán siendo opciones terapéuticas importantes para un pequeño grupo de pacientes», de Koning dice. «Pero finalmente ha comenzado una era de aplicación clínica de la innovadora terapia de reemplazo de islotes basada en células madre para el tratamiento de la diabetes».
Fuente: https://www-sciencedaily-com.translate.goog/releases/2021/12/211202113432.htm?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=es&_x_tr_hl=es&_x_tr_pto=sc
Fecha: 2 de diciembre de 2021